课题组研究方向

1. 病毒感染复制机制

    利用蛋白质组学、病毒学等方法研究EV71、登革热病毒的感染复制机制。课题组发现了EV71病毒感染的新型宿主因子CypA，辅助登革热病毒复制的宿主蛋白ACOT2，并第一次发现了ACOT2可以作为蛋白酶识别蛋白底物的特性。研究成果在Journal of Virology、PLos Pathogens和mSystems上发表系列文章。

2. 高致病性病毒纳米抗体开发

     MERS病毒和HIV病毒作为与人类健康密切相关且致死率极高的病毒，给人类健康带来严重威胁，MERS病毒有可能成为未来的X病毒再次暴发，但目前尚无有效的疫苗和药物。课题组利用MERS病毒的spike蛋白免疫羊驼，开发了目前中和活性最高的纳米抗体。通过结构生物学解析了RBD与纳米抗体的复合物结构，发现了两个新型的抗原表位。通过假病毒实验进一步证明了开发的纳米抗体具备广谱中和MERS不同变异株的特性，为未来该疾病的预防和治疗提供了研究基础，相关成果发表在Plos Pathogens上。鉴于HIV有多种流行株，开发针对其受体CD4的纳米抗体有望成为广谱性的抗体药物，通过CD4免疫羊驼发现了几株高中和活性的抗体，可以中和目前的主流病毒株，相关成果发表在Nature Communications上。

3. 靶向肠道病毒和新冠病毒关键蛋白的化学小分子药物开发

手足口病是由多种肠道病毒引起的传染病，主要感染五岁以下免疫系统尚不健全的婴幼儿，近十年该病感染人数一直位居我国丙类传染病首位，EV71病毒作为引起手足口病的主要病原体，是导致患者重症死亡最重要的感染因素，临床上尚无特异性药物，课题组长期致力于EV71病毒感染复制机制及抗EV71病毒药物研发，利用基于结构的药物分子设计研发策略，开发出目前生物活性最优的3C蛋白酶抑制剂，主要包括以下几类：

1）新型双重活化的迈克尔受体类抑制剂

针对共价抑制剂不可逆性带来的潜在安全性问题，课题组设计合成了一系列EV71 3C蛋白酶的可逆共价抑制剂，通过在传统迈克尔受体上引入两个吸电子基团，双重活化的双键具备更高的反应活性，空间位阻效应又可以调节逆向反应时间，不仅提高了抑制剂的活性，还降低了脱靶效应及免疫原性。通过抑制剂研究体系，检测了化合物可以高效抑制EV71 A、B、C和CVA16、CVB3病毒复制。研究成果发表在药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry、Antiviral Research、Frontiers in Pharmacology等上。这种新型的迈克尔受体亦可运用到其它半胱氨酸蛋白酶抑制剂的设计中，一系列研究为寻找新型抗病毒药物提供了新思路。

2）新型非经典电子等排体4-亚氨基恶唑烷-2-酮类抑制剂

针对传统抑制剂稳定性和潜在毒性的缺陷，课题组开发了一类由氨基甲酸酯衍生物环化形成的新型4-亚胺噁唑烷-2酮类抑制剂。进一步的构效关系及体外稳定性评估表明，该类化合物在保持高活性的同时，显著提高了体外血浆及肝微粒体的稳定性。经生化、病毒实验和计算机模拟等方法阐明了该类化合物的抗病毒活性和结合模式，表明其可以作为氰醇结构单元的非经典生物电子等排体用于药物设计，研究成果发表在Journal of Medicinal Chemistry和Microbiology Spectrum上该研究为抗病毒药物研发提供了极具潜力的新型前体小分子。

3）新型己内酰胺醛类和氰醇类抑制剂

针对传统拟肽类抑制剂特异性差的问题，课题组利用计算机辅助药物设计和基于结构的药物设计策略，设计了EV71 3C的新型拟肽类抑制剂，并对P1、P1′、P2、P3四个官能团进行了系统的构效关系研究，开发的新型己内酰胺醛类抑制剂NK-1.8k和氰醇类抑制剂compound9、NK-1.9k可以高选择性地与3C反应，通过药代动力学及病毒学研究评价了抑制剂的活性和稳定性，并通过结构生物学方法分别阐明了3种抑制剂与3C的结合机制，研究成果在Antimicrobial Agents and Chemotherapy和Antiviral Research上发表了一系列文章。此外，针对EV71 RNA聚合酶，发展了RNA聚合酶抑制剂NITD008，作为Highlighted Article发表在Antiviral Research。

4）新冠病毒小分子药物开发

2019年新冠疫情暴发，课题组迅速启动科研攻关，新冠病毒3CL主蛋白酶作为众多变异毒株中最保守的蛋白，是抗病毒药物研发的首选靶点。基于前期SARS病毒研究基础，开发出一系列SARS-CoV-2 3CL主蛋白酶的抑制剂，解析了11种抑制剂与3CL的复合物晶体结构，抑制剂正在开展临床前的系列评价，研究成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry和International Journal of Molecular Sciences上，该研究为发展新型机制的抗新冠病毒药物提供了一个潜在的途径。